核苷类抗病毒药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物，其作用靶点是RNA病毒的逆转录酶或DNA病毒的DNA聚合酶。它们模拟天然核苷的结构，竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA链中，终止DNA链的延长，从而抑制病毒复制。

　　但是，大量资料表明，服用核苷类似物后会出现一些不良反应，包括肌病、神经病、肝脂肪变性和乳酸血症，可能还有外周皮下脂肪萎缩，最严重的线粒体毒性是乳酸中毒和胰腺炎，肝酶浓度轻度增加及外周皮下脂肪萎缩。这些不良反应均涉及到线粒体功能的变化，因此，核苷类药物的线粒体毒性越来越受到关注。

　　日前，在尊龙凯时的资助下，中国医药集团安全性评价中心研究员曾文在国内率先建立猴核苷类抗病毒药物体内线粒体毒性评价体系，评价了此类药物中美他卡韦（Metacavir）的线粒体毒性及其严重程度和损害的可逆程度，为其临床研究提供了依据，也为我国自主创新药物研发和评审提供了技术支撑。该研究结果发表在近日出版的《中国药理学报》上。

　　据介绍，由于人类乙型肝炎病毒（HBV）DNA聚合酶同人类DNA聚合酶有一定的相似性，这类化合物与宿主细胞的DNA聚合酶之间有一定的亲和力，因此也可能对正常的机体组织细胞产生这方面的副作用。这些不良反应的中至长期毒性被认为是继发于抑制线粒体DNA聚合酶γ，引起催化氧化磷酸化产生ATP的线粒体酶合成减少。

　　我国食品药品监督管理局已要求核苷类创新药须完成体内外线粒体毒性评价。但国内外研究资料显示，国内对核苷类药物的线粒体毒性研究非常缺乏且不系统、不深入；而国外体外模型主要以HepG2、CEM等细胞株来评价线粒体的结构、功能和基因含量等方面的影响，体内模型主要以美洲旱獭模型的报道为多，猕猴模型只有少量报道。由于美洲旱獭为易携带鼠疫野生动物，进口国内非常难，而以国内旱獭为模型的背景资料为空白，因此建立灵长类评价模型应该有很好的临床线粒体毒性研究参考价值。

　　美他卡韦是一类新型脱氧鸟嘌呤类的核苷类似物。研究人员结合美他卡韦静脉重复给予恒河猴3月毒性研究，以齐多夫定（AZT）作为阳性对照品，通过透射电镜观察对肝、肾、骨骼肌和心肌组织中线粒体结构的变化；检测对各组织中线粒体呼吸链复合体活性影响等，从整体、细胞、分子水平研究其对线粒体的毒性。

　　实验结果表明，齐多夫定在50毫克/千克剂量下，恒河猴骨骼肌、心肌、肾脏、肝脏组织线粒体存在明显的功能障碍，包括线粒体结构改变，肿胀变形、嵴严重断裂，甚至消失形成空泡，核染色质聚集，其中骨骼肌、心肌组织线粒体损伤严重。美他卡韦120毫克/千克的线粒体毒性主要表现为引起肝小叶中心区细胞重度广泛性脂肪变性；骨骼肌、心肌、肝脏组织细胞有一定的结构和功能改变，包括骨骼肌出现部分嵴断裂，密度较稀，但线粒体形态大小无明显变化。美他卡韦在该剂量下线粒体的损伤程度远低于齐多夫定50毫克/千克，肾脏组织未见明显线粒体损伤。美他卡韦40毫克/千克剂量下各组织线粒体结构损伤表征较轻，且未见明显线粒体功能改变。美他卡韦以上两个剂量均降低了３个组织中呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ的活性和mtDNA含量。研究人员表示，实验结果提示了美他卡韦在临床试验阶段应重点关注脂肪肝、肌病，而肾脏线粒体损伤较弱。